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Rôle du microbiote et des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la maladie du greffon contre l’hôte intestinale

 

Investigateur Principal :  Dr. Marc Gregoire, PHD

Inserm, UMR 892, CNRS UMR 6299, CRCNA, Nantes

 

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est une thérapie curatrice pour différentes hémopathies malignes. Cependant l’allo-CSH reste limitée par une morbi-mortalité élevée, liée en grande partie à la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD).

La GVHD aigue (aGVHD) est liée à la reconnaissance et la destruction par les lymphocytes du donneur des organes et tissus du receveur.

Le rôle des cellules dendritiques, en particulier des cellules dendritiques plasmacytoïdes (PDC) et des sous populations lymphocytaires Th17 et Th22, est probablement d’une importance majeure dans l’initiation de la GVHD. Récemment, dans une cohorte de patients ayant reçu une allo-CSH et présentant une aGVHD digestive, nous avons décrit une augmentation des lymphocytes Th17 dans la muqueuse digestive des patients avec une infiltration par les PDC (Bossard et al., Leukemia, 2012).

Les mécanismes d’activation des PDC dans la GVHD sont méconnus. Nous avons émis l’hypothèse que les PDC peuvent être activées dans la GVHD par des peptides antimicrobiens (AMP), composants appartenant à l’immunité innée et conduisant à la production d’IFN-α. L’expression des AMP dépend de signaux délivrés par les TLR aux cellules épithéliales via MyD88, mais aussi de la sécrétion d’IL-22 une cytokine produite par les Th17 et les cellules lymphoïdes innées (ILC) qui résident dans la lamina propria.

Les ILC sont un groupe récemment décrit de cellules appartenant à l’immunité innée qui régulent l’immunité, l’inflammation et la réparation des tissus, notamment au niveau de la peau et du tube digestif. L’IL-22 participe également à la défense de l’organisme en induisant la production d’AMP et de médiateurs pro inflammatoires.

Nous avons récemment montré, dans un modèle murin, que l’absence d’IL-22 dans les lymphocytes T du donneur conduisait à une diminution de la sévérité de la GVHD (Couturier et al., Leukemia, 2013).

L’objectif de ce projet est de caractériser les lésions épithéliales, le recrutement et l’activation des PDC, ILC et sous populations lymphocytaires Th infiltrant les tissus cibles via les AMP ou les ligands des TLR libérés lors des modifications du microbiote.

Les résultats attendus vont permettre une meilleure compréhension de la contribution relative des PDC, ILC, des sous populations lymphocytaires Th et des microbiotes dans l’initiation et le maintient de la aGVHD digestive. Un bénéfice clinique est attendu de ce travail. En effet, cela va devrait permettre de mettre au point de nouvelles approches pour la prise en charge de la GVHD digestive en modulant le microbiote digestif et en identifiant les patients à haut risque de GVHD digestive. Une meilleure compréhension et donc une meilleure prise en charge de la GVHD devrait permettre de proposer une allo-CSH plus sure à la majorité des patients qui présentent toujours une maladie incurable en l’absence d’allo-CSH.

 
 
 
 Chronic cutaneous acute GVHD